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抗結(jié)核藥物的研究進展
關(guān)鍵詞:結(jié)核;化學(xué)治療;藥物
抗結(jié)核藥物是結(jié)核病化學(xué)治療(簡稱化療)的基礎(chǔ),而結(jié)核病的化學(xué)治療是人類控制結(jié)核病的主要手段。結(jié)核病化療的出現(xiàn)使結(jié)核病的控制有了劃時代的改變,全球結(jié)核病疫情由此得以迅速下降。最早出現(xiàn)的有效抗結(jié)核藥物當(dāng)數(shù)鏈霉素(SM)。它發(fā)現(xiàn)于20世紀40年代,當(dāng)時單用SM治療肺結(jié)核2~3個月后就可使臨床癥狀和X線影像得以改善,并可暫獲痰菌陰轉(zhuǎn)。對氨水楊酸(PAS)被應(yīng)用于臨床后發(fā)現(xiàn),SM加PAS的治療效果優(yōu)于單一用藥,而且可以防止結(jié)核分支桿菌產(chǎn)生耐藥性[1]。發(fā)明異煙肼(INH)后,有人單用INH和聯(lián)用INH+PAS或SM進行對比治療試驗,再一次證明了聯(lián)合用藥的優(yōu)勢[2]。于是在此基礎(chǔ)上產(chǎn)生了著名的結(jié)核病“標(biāo)準(zhǔn)”化療方案,即SM+INH+PAS,療程18個月~2年,并可根據(jù)藥源和患者的耐受性將PAS替換為乙胺丁醇(EMB)或氨硫脲(TB1),俗稱“老三化”[3]。70年代隨著利福平(RFP)在臨床上的應(yīng)用以及對吡嗪酰胺(PZA)的重新認識,在經(jīng)過大量的實驗后,短程化療成為結(jié)核病治療的最大熱點,并取得了令人矚目的成就[4,5]。當(dāng)人類邁入2000年的今天,抗結(jié)核藥物的研究已經(jīng)獲得了更進一步的發(fā)展,其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹諾酮這兩大類藥物,尤以后者更為突出。
一、利福霉素類
在結(jié)核病的化療史上,利福霉素類藥物的研究一直十分活躍。隨著RFP的發(fā)現(xiàn),世界各國出現(xiàn)了研制本類新衍生物的浪潮,相繼產(chǎn)生了數(shù)個具有抗結(jié)核活性的利福霉素衍生物,但殺菌效果都不如RFP,RFP仍是利福霉素類藥物中最經(jīng)典的抗結(jié)核藥物。
1.利福布。╮ifabutin,RFB,RBU):RBU對RFP敏感菌的最低抑菌濃度(MIC)是低的(<0.06 μg/ml),而對RFP耐藥菌株的MIC明顯增高(0.25~16.0 μg/ml)。此結(jié)果顯示RFP與RBU存在交叉耐藥;這么寬的MIC范圍,又提示RFP耐藥菌株對RBU有不同程度的敏感性,敏感比例高達31%。在MIC<0.5 μg/ml的結(jié)核分支桿菌株,或許可把RBU考慮為中度敏感[6]。RBU的親脂性、透過細胞壁和干擾DNA生物合成的能力高于RFP,使之能夠集中分布在巨噬細胞內(nèi)而具有較強的活性。
RBU也有其不足之處。如RBU的早期殺菌作用不如RFP[7],可能與其血漿濃度低有關(guān)。有研究結(jié)果表明,RBU口服劑量300 mg 4 h后的峰值濃度僅為0.49 μg/ml,比同劑量RFP的峰值約低10倍。究其原因,可能與RBU的口服生物利用度和血清蛋白結(jié)合率均低有關(guān),前者只有12%~20%,后者僅為RFP的25%。
臨床上已將RBU試用于不同類型的結(jié)核病人。香港胸腔協(xié)會的研究結(jié)果表明,在治療同時耐INH、SM和RFP的結(jié)核病患者中,RBU和RFP的效果幾乎相等[8]。但已有研究表明,RBU對鳥分支桿菌復(fù)合群有明顯的作用。
2.苯并惡嗪利福霉素-1648(KRM-1648):苯并惡嗪利福霉素-1648屬于3-羥-5-4-烷基哌嗪,為苯并惡嗪利福霉素5種衍化物之一。本品比RFP的MIC強16~32倍。小鼠實驗結(jié)核病治療結(jié)果顯示:單劑KRM-1648&
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