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Caspase ,BCL-2蛋白家族與細(xì)胞凋亡調(diào)控機(jī)制
1972年，Kerr等提出細(xì)胞凋亡的概念，細(xì)胞凋亡（apoptosis）又謂細(xì)胞程序化死亡（programmed cell death ,PCD）是一種參與了生物體許多過程的細(xì)胞去除機(jī)制，是由基因編 程調(diào)控的細(xì)胞主動自殺過程。生物體通過這種機(jī)制完成對衰老細(xì)胞和畸形細(xì)胞的清除。另外細(xì)胞凋亡對胚胎發(fā)育，免疫耐受，細(xì)胞群體穩(wěn)定等有重大影響，并且對進(jìn)一步深入研究艾滋病，癌癥等對人類的生存構(gòu)成嚴(yán)重威脅的疾病有潛在的價(jià)殖。因此，許多年以來，細(xì)胞凋亡一直是生物領(lǐng)域科研研究的熱點(diǎn)。細(xì)胞凋亡的過程非常復(fù)雜，與此有關(guān)的兩大家族bcl-2,caspase對細(xì)胞凋亡的調(diào)控起著舉足輕重的作用，本文就這兩大家族對細(xì)胞凋亡的調(diào)控機(jī)制影響作一綜述。1 BCL-2蛋白家族 BCL-2蛋白家族分為三個(gè)亞族，原生存亞族（Pro-suvival subfamily）即BCL-2亞族成員有BCL-2, BCL-CL, KS-BCL-2, BCL-W, MCL-1,BHRF1, NR-B,ORF16, LMW5-HL,AL,FIB-19K,及 CED-9;兩個(gè)原凋亡家族（Proapoptotrc subfamily）是Bax and BH3亞族。Bax,bak, bid及egl-1屬bh3亞族【1】。其中15種蛋白為哺乳動物（主要是人）所有，nr-3為雞所有，線蟲c.elegans中的蛋白有ced-9及egl-1,病毒蛋白有LMW5-HL,BHRF1,ORF-16,KS-BCL-2和EIB-19K,BCL-2家族在細(xì)胞凋亡過程中起到調(diào)節(jié)者的作用。1.1 細(xì)胞周期細(xì)胞增殖可以啟動PCD，在一定條件下，bax能加速細(xì)胞周期進(jìn)程。而BCL對凋亡的阻遏抑制細(xì)胞增殖受阻礙的細(xì)胞也難以再進(jìn)入細(xì)胞周期的淋巴細(xì)胞中，BCL-2造成的生長抑至與阻礙轉(zhuǎn)錄因子NFZF(Nucleaar Factor Assocciate Transcription)激活相關(guān)，另外對FAS信號途徑的干擾會抑至細(xì)胞。增殖其中對FADD功能的干擾會破壞依賴生長抑至蛋白P53的細(xì)胞增殖。BCL-2家族成員對細(xì)胞增殖的作用機(jī)理目前尚不清楚【2】 。1.2 BCL-2結(jié)構(gòu)蛋白BCL-2或BCL-XL的結(jié)合蛋白也參與PCD的調(diào)控包括RAF-1朊病毒蛋白PR1 ,NIP-1,NIP-2,NIP-3等一些未知功能蛋白，而BAX不與這些蛋白結(jié)合，這是抑制或 誘導(dǎo)死亡的家族成員之間的重要區(qū)別。BCL-2能引起依賴Ca2＋ 的calkineurin從胞質(zhì)至細(xì)胞內(nèi)膜的重新分配并阻止其與磷酸化的轉(zhuǎn)錄因子，NF-AT或其他底物相互作用，而nf－at為某些類型細(xì)胞的增殖所必需【3】 目前尚不清楚calkineurin的作用機(jī)理，但有可能與BCL-2抑至的細(xì)胞增殖及NFAF移位至核內(nèi)有關(guān)，BCL-2還可能刺激RAF-1移至線粒體膜，并與BAG-1合作在此處激活RAF-1活化的RAF-1誘導(dǎo)原凋亡蛋白BAD磷酸化通過BAD與BCL-2或BCL-XL的二聚化消除，細(xì)胞保護(hù)功能從而誘發(fā)PCD。另外，CED-4，calkineurin，BAG-1,RAF-1及bcl－2能與P53－BP2結(jié)合，因此詮釋了BCL-2的過量表達(dá)對P53從胞質(zhì)運(yùn)輸至核內(nèi)的干擾【4】1．3 非依賴Caspsse的細(xì)胞死亡大部分bcl－2家族蛋白的BH3配體區(qū)，可以相互作用，該結(jié)構(gòu)域的缺失對消除這種作用，并延長PCD。有趣的是，在嗜糖啤酒酵母(Saccharmyces cerevisiae)和粟酒裂殖酵母(Schicosce ccharomyces pombe)細(xì)胞中，缺少BCL-2類蛋白，CED-4及Caspase但也能被Bax和Bak殺死。這提供了一種早于Caspase作用的死亡形式。甚至當(dāng)Caspase抑制
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